Curso de Bioquimica: Metabolismo de bases nitrogenadas purínicas e pirimidínicas

1-Introdução.
 
1.1-As bases púricas e pirimídicas são componentes do (1) DNA e RNA e de muitos outros importantes compostos como (2) o ATP, o GTP ("moedas de troca energética"), (3) a coenzima A, o NAD+, o NADP+, o FAD (coenzimas e grupos prostéticos), (4) o AMP cíclico (regulador alostérico), (5) UDP-glicose, CDP-colina (substratos de transférases), etc.
 
1.2- Os nucleotídeos contém uma base púrica ou pirimídica ligada ao carbono anomérico da ribose (ou 2'-desoxiribose) e pelo menos um fosfato (em geral ligado no carbono 5').
 
1.3- As bases púricas e pirimídicas são anéis heterocíclicos contendo átomos de azoto e carbono.
 
1.4- Os ácidos nucleicos da dieta (DNA e RNA) são hidrolisados por enzimas digestivas (pancreáticas e intestinais) gerando em passos sucessivos polinucleotídeos, nucleotídeos e nucleosídeos.

2-Metabolismo das purinas.

2.1- As bases púricas derivam todas da hipoxantina (6-oxipurina). Por aminação do carbono 6 forma-se a adenina (6-aminopurina), por oxidação do carbono 2 a xantina (2,6- dioxipurina), e por aminação do carbono 2 a guanina (2-amino-6-oxipurina).
2.2- Quando dizemos "síntese de ATP" queremos quase sempre referir a transformação ADPATP (cerca de 100-200 moles/dia) mas o homem também sintetiza nucleotídeos púricos de novo (cerca de 3 mmol/dia).
2.3- Para a síntese de novo das purinas contribuem aminoácidos (glicina, glutamina e aspartato) e unidades monocarbonadas do formil- H4-folato e CO2.
2.4- A síntese do AMP ocorre por aminação do carbono 6 da hipoxantina do IMP. A síntese do GMP ocorre via XMP: (1) a hipoxantina do IMP é primeiro oxidada no carbono 2 formando-se o XMP; (2) depois dá-se a aminação do mesmo carbono 2 formando-se o GMP. O GTP intervém como substrato na síntese do adenilosuccinato e, portanto, na síntese de AMP. ... o ATP intervém como substrato na síntese do GMP.
2.5- A síntese do ADP a partir do adenilato (AMP) é catalisada pela cínase de adenilato. A formação dos outros NDPs também é catalisada por cínases de nucleosídeos monofosfatos específicas. A conversão dos diversos NDPs em NTPs é catalisada pela cínase de nucleosídeos difosfatos (inespecífica).
2.6- O catabolismo dos nucleotídeos implica a acção catalítica (1) de nucleotídases (NMP + H2O  nucleosídeo + Pi) (2) e fosforílases (nucleosídeo + Pi  ribose-1-P + base).
2.7- No catabolismo dos nucleotídeos púricos os grupos amina da guanina e da adenina são eliminados como ião amónio pela acção catalítica de desamínases (de AMP, adenosina e guanina). O anel purina não sofre rotura e, via xantina, dá origem ao ácido úrico.
2.8- Em determinadas situações patológicas pode haver excesso de ácido úrico no sangue (hiperuricemia). Devido à sua baixa solubilidade o ácido úrico pode depositar-se nos tecidos provocando inflamação (gota).
2.9- Na maioria dos tecidos a actividade de síntese de novo de purinas é pouco activa mas, as vias de "salvação" de purinas são sempre importante. Os nucleosídeos podem ser "salvos" por acção de cínases de nucleosídeos e as bases por acção de transférases de fosforibosilo.

3- Metabolismo das pirimidinas
 
3.1- As pirimidinas também podem ser sintetizadas de novo mas, neste caso, a incorporação da ribose-5-P na base só ocorre após a formação da primeira base pirimídica, o orotato (ou ácido orótico).
 
3.2- Todas as bases pirimídicas resultam da transformação do OMP (orotidina monofosfato ou orotidilato).
 
3.3- Na via da síntese das pirimidinas de novo os passos limitantes da velocidade são os catalisados pela (1) sintétase de carbamilfosfato II (citosólica) e pela (2) transcarbamílase do aspartato.
 
3.4- A síntese do CTP é catalisada pela sintétase do CTP.
 
3.5- A síntese dos nucleotídeos da timina envolve (1) redução da ribose do UDP a 2'- desoxiribose (A redútase dos nucleosídeos difosfatos é inespecífica relativamente à base), (2) desfosfosforilação da 2'-dUDP a 2'- dUMP e (3) metilação do 2'- dUMP a TMP.
 
3.6- A síntese do TMP implica a formação de dihidrofolato que, para funcionar como aceitador e dador de unidades monocarbonadas, é reduzido a tetrahidrofolato.
 
3.7- Drogas que, como o 5-fluor-uracilo, inibem a acção da síntase do timidilato, impedem a síntese de DNA e são usadas na terapêutica de neoplasias.
 
3.8- Drogas que, como metotrexato, inibem a acção da redútase do dihidrofolato dos mamíferos, impedem a síntese de DNA e são também usadas na terapêutica de neoplasias.
 
3.9- Ao contrário do que acontece no catabolismo das purinas, no catabolismo das pirimidinas há rotura do anel. Os produtos formados são o CO2, o amoníaco (que acaba por dar origem a ureia) e -aminoácidos que podem ser catabolisados ou excretados intactos.

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